11月27日消息，據(jù)國外媒體報道，加州大學(xué)伯克利分校(UC Berkeley)生物化學(xué)家、Crispr先驅(qū)詹妮弗?杜德納(Jennifer Doudna)與一家研究所合作，期望將Crispr系統(tǒng)對患有遺傳病的患者進(jìn)行基因組手術(shù)，讓未來的基因組外科醫(yī)生將使用Crispr的分子剪刀功能在遺傳源代碼中移除或替換掉有缺陷的基因，從而治愈遺傳疾病。

　　德萊尼·范·里珀(Delaney Van Riper)疲憊不堪。那是2017年的夏天，她前一天剛剛在加州大學(xué)圣克魯斯分校(UC Santa Cruz)的校園里進(jìn)行了巡回演講，整理好自己的文檔，并與4000名新生中的代表見面座談。現(xiàn)在，她汗流浹背，準(zhǔn)備在后座上打個盹兒，然后驅(qū)車回家。她家離薩克拉門托有三個小時的車程。但首先，她必須在舊金山Mission Bay的一座玻璃和花崗巖建筑前停下來，卷起袖子，給科學(xué)家們送去幾管血。

　　這是里珀進(jìn)入大學(xué)的第二年，格拉德斯通研究所的研究人員正忙于將她的血細(xì)胞重新編程成干細(xì)胞,然后在孵化器中培養(yǎng)成神經(jīng)元,并利用Crispr系統(tǒng)試圖切掉里珀最常染色體短臂上潛伏者的一個棘手突變。

　　現(xiàn)年19歲的里珀(Van Riper)是文學(xué)專業(yè)的一名大二學(xué)生，她生來就患有一種罕見的基因疾病，名為“貓牙癥”(charot - marie - tooth，簡稱CMT)，這種疾病正在慢慢侵蝕神經(jīng)細(xì)胞在大腦和肌肉之間傳遞信息的能力。里珀用手和腳做事，比如說走路和拿鉛筆，越來越困難。但去年，她成為少數(shù)幾名用血細(xì)胞在格拉德斯通研究所接受實驗性Crispr程序的患者之一。該程序或許有一天會被用于消除基因決定的身體缺陷。

　　今年9月，加州大學(xué)伯克利分校(UC Berkeley)生物化學(xué)家、Crispr先驅(qū)詹妮弗?杜德納(Jennifer Doudna)宣布，她將在海灣對岸開設(shè)一家實驗室，建立一個專注于全新醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的中心:基因組手術(shù)。隨著越來越多的Crispr藥物公司籌集資金，并競相進(jìn)行臨床試驗，杜德納看到了一個機(jī)會，那就是必須有人接納一種更廣泛、更具包容性的觀點(diǎn)。她在格拉德斯通找到了歸宿。格拉德斯通研究所是一個非營利的生物醫(yī)學(xué)研究中心，有數(shù)百名科學(xué)家，隸屬于加州大學(xué)舊金山分校及其臨床項目。她設(shè)想的是，Crispr手術(shù)程序的發(fā)展更接近于外科醫(yī)生如今用手術(shù)刀切除惡性腫瘤組織的方式。未來的基因組外科醫(yī)生將使用Crispr的分子剪刀功能在遺傳源代碼中移除或替換掉有缺陷的基因，從而治愈遺傳疾病。

　　杜德納說:“從長遠(yuǎn)來看，我們關(guān)注的是什么對病人最有利，而不僅僅是我們能將什么產(chǎn)品迅速推向市場。”雖然她也是許多基于crispr技術(shù)醫(yī)療企業(yè)的聯(lián)合創(chuàng)始人，但她擔(dān)心，這些企業(yè)迅速盈利的壓力會拋下許多罕見的遺傳疾病。這些遺傳疾病往往都是由一系列獨(dú)特的突變引起的，其中的突變都需要定制的工具來修復(fù)。然后還有一個問題，那就是相應(yīng)患者能否負(fù)擔(dān)得起進(jìn)入市場的治療方法。杜德納說，降低醫(yī)療費(fèi)用，讓Crispr成為一種可持續(xù)的技術(shù)，是在非營利環(huán)境中更容易解決的問題。“我們需要后退一步，思考如何確保未來這項技術(shù)不會只適用于0.1%的人群。”

　　成本不是唯一的挑戰(zhàn)。還有一個問題是如何將Crispr導(dǎo)入正確以及足夠多的細(xì)胞來產(chǎn)生影響。你可以訓(xùn)練細(xì)胞自己構(gòu)建Crispr系統(tǒng)，指令由無害的病毒傳遞進(jìn)來，但這種方法使Crispr的切割行為更難控制。你可以通過將蛋白質(zhì)復(fù)合物包裹在脂肪顆粒中，直接誘導(dǎo)Crispr進(jìn)入細(xì)胞，但這種方法效率不高，而且很難直接導(dǎo)入。醫(yī)生如何將基因編輯器傳送到人體深處的組織，比如說心臟或大腦?

　　此外，與開發(fā)一種全新醫(yī)療模式相關(guān)的還有更多根本的未知因素。正確的劑量是多少?計算患者風(fēng)險和收益的正確方法是什么?你需要收集哪些數(shù)據(jù)才能確保其安全有效?杜德納和她在格拉德斯通的合作者希望在未來五到十年里回答這些重大問題。如若醫(yī)生廣泛采用基因組編輯作為標(biāo)準(zhǔn)治療手段，他們的努力可能是創(chuàng)建所需工具和規(guī)則的推動力。據(jù)估計,在2500萬美國人中，有6000種疾病都是因為基因缺陷所引起的。

　　今年1月分，美國國立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health)承諾在未來六年投入1.9億美元，加快Crispr進(jìn)入臨床的速度。迄今為止，該機(jī)構(gòu)已向一個由17家學(xué)術(shù)研究機(jī)構(gòu)組成的聯(lián)盟提供了資助，其中包括格拉德斯通研究所和一家生物技術(shù)公司，以幫助它們組裝并發(fā)布Crispr工具包。除此之外，它將包含更好的傳遞技術(shù)以及更安全、更精確的基因組編輯器，以及用于檢查手術(shù)后結(jié)果的細(xì)胞追蹤技術(shù)。其所有要素都是為了幫助美國食品和藥物管理局(FDA)為Crispr制定一條平穩(wěn)的監(jiān)管路徑，以便將其當(dāng)作一種混合技術(shù)來對待——部分設(shè)備(分子手術(shù)刀)，部分藥物(細(xì)菌蛋白)。

　　“在一切明朗之前，我們正試圖幫助制定一些基因組編輯的標(biāo)準(zhǔn)，” 格拉德斯通研究所高級研究員托德·麥克德維特(Todd McDevitt)說。他正在評估Crispr在人類細(xì)胞和組織中的安全性。與其他可以在模型生物中測試的藥物不同，在小鼠或大鼠體內(nèi)編輯人類基因組是不可能的。在醫(yī)生開始向患者注射Crispr之前，像麥克德維特這樣的科學(xué)家必須先設(shè)計出逼真的人體微組織，在其中測試Crispr。

　　在麥克德維特的實驗室里，一名博士后拿出一個盤子，盤子里有幾個肉色的圓點(diǎn)，有氈頭筆那么大，漂浮在一盆粉紅色的培養(yǎng)基中。她把它放在倒置的熒光顯微鏡下。立刻，兩個黑點(diǎn)填滿了附近的顯示器。一道綠光在上面抖動。幾秒鐘后，這種情況再次發(fā)生。每個類器官的已經(jīng)存續(xù)大約有1年時間，由近10萬個跳動的人類心臟細(xì)胞組成。其DNA編碼中有一種綠色熒光蛋白，只有在鈣存在的情況下才會發(fā)光。屏幕上的每一道綠色閃光都代表著一個微小的心球收縮，并對Crispr帶來的任何改善(或損害)起到視覺提示作用。

　　除心臟器官外，麥克德維特的實驗室還在培育視網(wǎng)膜片和腦球，這些視網(wǎng)膜片和腦球都是從里珀等病人捐獻(xiàn)的細(xì)胞中培育出來的。除了CMT, 格拉德斯通研究所還將最初的精力集中在另外兩種遺傳性疾病上——一種是被稱為心肌病的心臟病，另一種是導(dǎo)致漸進(jìn)性失明的BEST疾病。在接下來的三年里，當(dāng)研究所里的其他研究人員設(shè)計出新的更好的Crispr系統(tǒng)時，他們將把它們送到麥克德維特那里。然后，他的團(tuán)隊將在他們的3D類器官上進(jìn)行試驗，每個器官上都帶有采集自人體的突變特征。它們將衡量手術(shù)預(yù)期和意外后果。格拉德斯通研究所的目標(biāo)是有一天啟動一項臨床試驗，讓里珀這樣的患者使用已驗證成功的構(gòu)建體接受Crispr基因組手術(shù)。

　　“我們正在努力完善每一項技術(shù)，”布魯斯·康克林(Bruce Conklin)說。“但我們的想法是在一個病人身上測試很多假設(shè)，這樣下一個病人就會快得多。”

　　杜德納將“基因組手術(shù)”一詞的誕生歸功于長期合作伙伴康克林。他們一起想象未來的CMT患者進(jìn)入醫(yī)院,得到他或她的基因組測序,和醫(yī)生說,“好的,基于你的基因突變，你可以選擇Crispr A和Crispr B,“這都是經(jīng)過FDA批準(zhǔn)的,隨即還會有Crispr C, D, E, F, G等基因組編輯系統(tǒng)可以覆蓋到導(dǎo)致CMT疾病的上千種不同突變。“在這樣的系統(tǒng)中，我們可能只是免費(fèi)提供Crispr系統(tǒng)，”康克林說。“這就像移植器官一樣。沒有人會因為捐獻(xiàn)器官而得到報酬。”

　　但在此之前，杜德納和康克林必須籌集大量資金，為昂貴的臨床試驗提供資金。而且，患者必須自愿進(jìn)行試驗，在培養(yǎng)皿中和球形培養(yǎng)皿中治愈細(xì)胞的Crispr能否在體內(nèi)做同樣的事情。對于里珀來說，這有可能在她大學(xué)畢業(yè)時發(fā)生。她說，如果那一天真的到來，她會有些害怕。“但總得有人去做，對吧?””她說。“如果我不愿意有結(jié)果，我就不會參加。”