制藥研發(fā)行業(yè)需求的不斷增長，推動了外包服務(wù)發(fā)展，越來越多的制藥公司將其研發(fā)活動(包括早期研究項目)外包給第三方組織(學(xué)術(shù)機構(gòu)、生物技術(shù)初創(chuàng)公司和私人 CRO)，以此作為保持競爭力、靈活性和盈利的手段。

　　從經(jīng)濟角度來看，主要受政府對藥品定價下行壓力加大、藥物“專利懸崖”威脅、以及仿制藥和生物仿制藥競爭加劇導(dǎo)致收入下降等因素的銀杏果。

　　從創(chuàng)新的角度來看，生命科學(xué)的蓬勃發(fā)展刺激了新的生物靶點、治療方式，為藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域增加了新機會，但同時也給研究項目帶來了復(fù)雜性和不確定性。

　　根據(jù)德勤的報告，排名前 12 的制藥公司的后期研發(fā)回報率從 2010 年的 10.1% 下降至 2016 年的 3.7%。

　　從技術(shù)上來說，人工智能和數(shù)字化革命，帶來了進一步的復(fù)雜性和投資成本。

　　此外，個性化醫(yī)療范式的興起迫使公司重新考慮其研究渠道和“一刀切”的產(chǎn)品開發(fā)計劃，并重新考慮其市場戰(zhàn)略。

　　根據(jù) Clearwater International 的一份報告(2019 年秋季)，全球 CRO 行業(yè)的市場復(fù)合年增長率約為 10%，預(yù)計到 2022 年增速將達到 12%，市場價值可能達到 45 億美元。

　　CRO 行業(yè)增長的另一個自然因素是生物技術(shù)公司數(shù)量的整體增加以及制藥行業(yè)正在進行的研究項目數(shù)量的增加——自 2007 年以來，正在開發(fā)的候選藥物數(shù)量幾乎翻了一番（2018 年為 15267 個，而 2007 年為 7737個）。

　　本文旨在全面探討 CRO 不斷發(fā)展的商業(yè)模式以及它們對制藥研發(fā)外包行業(yè)的潛在影響，同時剖析其增長背后的驅(qū)動因素。

　　1、醫(yī)藥CRO一覽

　　合同研究業(yè)務(wù)(CRO)的根源可以追溯到1900 年代中期，當時亨廷頓生命科學(xué)公司(Huntingdon Life Sciences) 和查爾斯河實驗室 (Charles River Laboratories) 等公司出現(xiàn)，提供基本的動物實驗服務(wù)。

　　我們所熟知的制藥 CRO 行業(yè)則在 1970-80 年代才開始形成，隨著制藥市場監(jiān)管框架的出現(xiàn)，當時現(xiàn)有的合同研究公司擴展到臨床試驗和其他職能以及新公司的成立——未來的 CRO 行業(yè)巨頭，如 Quintiles (1982)、Parexel (1982) 和 PPD (1985)。

　　如今，CRO 行業(yè)相當分散，包括 1000 多家組織，但其中提供全球全方位服務(wù)的公司相對較少。

　　控制著市場*份額的是少數(shù)幾個*的 CRO 行業(yè)參與者，如 Covance、IQVIA、Syneos Health、Parexel、PPD、PRA Health Sciences、Charles River Labs、Wuxi Apptec 和 Medpace。

　　根據(jù)塔夫茨大學(xué)藥物開發(fā)研究中心 (CSDD)的一項研究，2018 年排名前 10 名的 CRO 約 57% 的外包支出受益，比 2011 年增加了 12%。

　　Objective Capital Partners 的數(shù)據(jù)表明，2019 年全球合同研究市場的估值約為 30 億美元，并且仍在增長。

　　根據(jù)瑞信 2016 年的一份報告，CRO行業(yè)大致可以分為四個市場類別，每個市場類別所占份額如下：

　　中央實驗室服務(wù)——4%；臨床前服務(wù)——9%；臨床階段服務(wù)——42%；批準后服務(wù)——45%。

　　Jefferies 咨詢公司股票分析師 David Widley 表示：目前大型制藥公司將大約  40-45%的活動外包給 CRO 行業(yè)參與者，他預(yù)計這一數(shù)字未來將增長至 60%。

　　相比之下，中小型公司外包的活動要多得多——高達 65-70%，新興生物技術(shù)初創(chuàng)公司通常外包高達 90%。

　　2、商業(yè)模式發(fā)展

　　CRO公司的業(yè)務(wù)模式包括兩大類，一種是按服務(wù)成果結(jié)算模式（FFS），根據(jù)客戶對最終結(jié)果的要求擬定具體的實驗方案，或者按照客戶的要求或初擬的實驗方案進行實驗，并將實驗的結(jié)果(一般為化合物或?qū)嶒瀳蟾?在約定的研發(fā)周期內(nèi)提交給客戶。

　　另一種是全職人力工時結(jié)算模式（FTE），贊助公司基本上在 CRO 場所雇用一個科學(xué)項目團隊，并支付所有材料和其他項目費用。FTE 模型適用于多方面的更復(fù)雜的項目，這些項目預(yù)計會進行靈活的持續(xù)發(fā)現(xiàn)工作，因為該模型可以*限度地減少合同官僚作風(fēng)。

　　除此之外，公司和 CRO 之間的合作商業(yè)模式正在不斷發(fā)展。

　　在較新的模式中，最初的創(chuàng)新通常來自 CRO，他們建立疾病的早期化學(xué)和生物學(xué)切入點，然后與潛在感興趣的制藥公司作為戰(zhàn)略藥物發(fā)現(xiàn)合作伙伴進行合作。

　　此類項目可以采用不同的方式構(gòu)建，包括里程碑和特許權(quán)使用費、FTE 付款以及作為合資企業(yè)或分拆公司商業(yè)化的潛在共同擁有的知識產(chǎn)權(quán) (IP)。

　　一些 CRO 或小型服務(wù)提供商和生物技術(shù)初創(chuàng)公司通常有自己的內(nèi)部藥物發(fā)現(xiàn)活動，并與大型制藥公司達成目標許可協(xié)議。

　　例如，制藥行業(yè)出現(xiàn)了一波人工智能(AI)驅(qū)動的初創(chuàng)企業(yè)浪潮，根據(jù)BPT Analytics 數(shù)據(jù)，其中9% 擁有自己的藥物發(fā)現(xiàn)管道。

　　自 2015 年以來，該子領(lǐng)域的研發(fā)交易(候選藥物發(fā)現(xiàn))數(shù)量大幅增加。

　　另一個增長趨勢是在贊助商公司場所內(nèi)外包 CRO 研究人員，特別是在贊助商有未使用的實驗室空間但不計劃新員工的情況下。

　　該模式可以提供對 CRO 工作的高度可見性、高效的管理、資本效率以及潛在的更低成本。該模式的另一個變體是將贊助商的科學(xué)家嵌入到 CRO 中。

　　無論情況如何，總體趨勢是客戶贊助和 CRO 主導(dǎo)的項目變得越來越普遍。

　　3、CRO+AI?

　　根據(jù) Internet Live Stats 列出的數(shù)據(jù)，2018 年“人工智能”一詞每天在谷歌上的搜索量達到 35 億次。

　　人工智能等以數(shù)據(jù)為中心的技術(shù)具有廣泛的戰(zhàn)略意義，制藥行業(yè)也不例外，大型制藥商正在積極利用人工智能來創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)并優(yōu)化研發(fā)生產(chǎn)力。

　　這種趨勢對 CRO 行業(yè)產(chǎn)生了積極影響，由于對以數(shù)據(jù)為中心、基于人工智能的解決方案和服務(wù)的需求不斷增長，提供了大量機會。

　　一方面，* CRO 公司越來越注重采用基于人工智能的技術(shù)，作為其向制藥贊助商提供的研發(fā)服務(wù)的額外增值組成部分。

　　例如，IQVIA 基于人工智能的 NextGen 智能試驗平臺已被數(shù)十家制藥客戶使用;

　　Evotec對人工智能驅(qū)動的生物技術(shù)Exscientia投資 1500 萬美元;

　　以及 Eurofins 與 UgenTec 合作將人工智能應(yīng)用于高通量分子測試等。

　　另一方面，越來越多的新興公司構(gòu)建復(fù)雜的人工智能驅(qū)動的藥物設(shè)計平臺和工具，主要提供合同研究服務(wù)，并開始與“傳統(tǒng)”CRO 展開競爭。

　　4、自動化制藥

　　CRO 行業(yè)正在經(jīng)歷一場變革，許多公司將自動化和人工智能 (AI) 集成到標準化實驗室設(shè)施中。

　　這種新型遠程實驗室重新定義了 CRO 的商業(yè)模式及其運作方式。

　　位于加州的 Strateos 就是先行者之一，該公司在藥物化學(xué)的日常操作提供基于云的自動化的實驗技術(shù)。它通過戰(zhàn)略收購和合作伙伴關(guān)系擴展了其能力，從而鞏固了其在 CRO 行業(yè)的地位。他們現(xiàn)在專注于 LodeStar™ 軟件平臺，目標是自動化藥物發(fā)現(xiàn)和數(shù)據(jù)分析。

　　成立于 2010年 的 Emerald Cloud Lab， 提供廣泛的科學(xué)儀器來設(shè)計完全可定制的生命科學(xué)實驗。

　　位于舊金山的 Culture Biosciences 同樣如此，它徹底改變了生物反應(yīng)器實驗的優(yōu)化和規(guī)模化。他們最近在自動化藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域向上游生物工藝開發(fā)的轉(zhuǎn)變進一步凸顯了他們在 CRO 行業(yè)發(fā)展中的作用。

　　與此同時，總部位于英國的 Synthace 正在為實驗自動化提供基于云的無代碼平臺，使 CRO 行業(yè)更加便捷和高效。

　　這些公司通過其先進的遠程實驗室正在重塑 CRO 行業(yè)，使臨床前實驗變得更加容易和高效，從而加速新療法的發(fā)現(xiàn)。

　　5、CRO持續(xù)整合

　　大型制藥公司越來越愿意外包更廣泛的研發(fā)任務(wù)(甚至包括基礎(chǔ)研究和創(chuàng)意生成)，推動了較大的 CRO 正在尋求收購利基/高影響力的服務(wù)或制造公司，以擴大其現(xiàn)有能力。

　　以下是幾個值得注意的合并事件：

　　InVentiv Health 與 INC Research 的合并(2017 年)， Quintiles 與 IMS 的合并(2017 年);LabCorp (2014) 收購 Covance，Charles River Laboratories 收購WIL Research (2016)、MPI Research (2018)、KWS Biotest (2018) 和Citoxlab(2019)，以及 Selcia (2018)、Villapharma (2016) 和Eurofins 的 DiscoverX (2017)。

　　收購目標的是 CRO從商品服務(wù)提供商轉(zhuǎn)變?yōu)樵谒幬锇l(fā)現(xiàn)和開發(fā)方面提供集成“端到端”解決方案的關(guān)鍵戰(zhàn)略合作伙伴。

　　還值得注意的是，私募股權(quán)投資者在醫(yī)藥合同研究領(lǐng)域一直非�；钴S，在很大程度上負責整合，并且在并購浪潮中與戰(zhàn)略收購者的競爭日益激烈。這一活動表明對 CRO 公司的高增長預(yù)期。

　　6、CRO進軍學(xué)術(shù)界

　　相對商品化的 CRO 市場主要基于后期臨床前、臨床和批準后活動，但制藥公司也有外包創(chuàng)意生成和早期發(fā)現(xiàn)工作的趨勢，例如基礎(chǔ)研究、目標識別、驗證和點擊發(fā)現(xiàn)，發(fā)送給第三方組織。

　　制藥界與學(xué)術(shù)界合作的著名例子包括：

　　2018年，阿斯利康與劍橋大學(xué)合作資助突破性研究;

　　2019 年，葛蘭素史克與加州大學(xué)建立為期 5 年的合作伙伴關(guān)系，旨在建立*進的 CRISPR 技術(shù)實驗室，即基因組學(xué)研究實驗室 (LGR);

　　2019，勃林格殷格翰擴大了與鄧迪大學(xué) (Dundee University) 的 PROTAC 藥物合作伙伴關(guān)系，LEO Pharma與加拿大維多利亞大學(xué) (University of Victoria ) 啟動了一項開放式創(chuàng)新計劃，與紫外線研究人員和學(xué)生共享傳統(tǒng)上保密和專有的研究數(shù)據(jù)，以推進臨床相關(guān)研究等等。

　　最近由行業(yè)與學(xué)術(shù)界合作產(chǎn)生的批準藥物包括 Spinraza 和 Kymriah，兩者都被認為是近年來的醫(yī)學(xué)突破。

　　根據(jù)皮斯托亞聯(lián)盟和科睿唯安的一份報告，學(xué)術(shù)組織作為制藥贊助商在生物制劑發(fā)現(xiàn)和細胞療法等領(lǐng)域的研究合作伙伴似乎特別有吸引力。

　　這是因為大型制藥公司針對擴大大批量“一刀切”療法的生產(chǎn)進行了優(yōu)化，并且為所有患者提供相同的配方。

　　相比之下，在細胞療法(例如 CAR-T 療法)中，原材料(T 細胞)從患者開始，在實驗室中進行修改，然后輸送回患者體內(nèi)以治療疾病。這條新的供應(yīng)鏈更適合學(xué)術(shù)研究醫(yī)院，而不是大型制藥供應(yīng)鏈。

　　一般來說，與小分子相比，生物制劑領(lǐng)域更加多樣化，這使得學(xué)術(shù)界成為識別和驗證早期想法的自然而有效的場所。

　　烏得勒支大學(xué)病毒學(xué)副教授貝倫德-揚·博什(Berend-Jan Bosch)舉例指出，產(chǎn)學(xué)合作是快速開發(fā)針對新型且快速傳播的武漢冠狀病毒的疫苗的“關(guān)鍵” 。

　　7、生物技術(shù)初創(chuàng)公司推動創(chuàng)新

　　生物技術(shù)初創(chuàng)公司和小型制藥公司開始嚴重影響整個醫(yī)療創(chuàng)新領(lǐng)域，尤其是CRO行業(yè)。

　　小型制藥公司發(fā)現(xiàn)的新分子實體(NME)數(shù)量增加了103%，在過去5年中占所有新處方藥批準的 63%。

　　這些公司與大型制藥公司建立研究合作伙伴關(guān)系，以進一步推進其創(chuàng)新，或提供專業(yè)的研究專業(yè)知識、服務(wù)和工具。

　　大型制藥商當下的戰(zhàn)略也是擴大與小型公司的外部研發(fā)合作伙伴關(guān)系，或者完全收購它們——2019年是制藥行業(yè)并購活動的“熱門”一年。

　　雖然收購小型創(chuàng)新公司是大型制藥公司長期以來的策略，但由于先進技術(shù)和創(chuàng)新市場的日益多樣化，以及大型CRO和制藥行業(yè)新入局者對生物技術(shù)并購的競爭興趣日益濃厚，并購的前景將升溫，例如科技巨頭谷歌、騰訊、亞馬遜等。